ga naar hoofdinhoud
Informatie voor zorgverleners Behandelprotocollen Chronische myeloïde leukemie (CML) Behandeling chronische fase

Algemeen

Het heeft de voorkeur om patiënten zo veel mogelijk in studieverband te behandelen. Zie Studieprotocollen CML of de Trial Tool van de HematologyApp. 

Bij onzekerheid over de diagnose CML en een indicatie voor vlotte cytoreductie (extreme leukocytose, (dreigende) leukostase, symptomatische splenomegalie) kan, in afwach­ting van de resultaten van het cytogenetisch en moleculair onderzoek, gestart worden met hydroxycarbamide. Zie Cytoreductie en overige behandelingen bij CML voor advies over de dosering.

Overigens wordt geadviseerd hydroxycarbamide niet standaard te geven in verband met optredende cytopenie, die gebruik van standaard dosis TKI kan hinderen. De TKI pas starten als de diagnose CML is gesteld.

Zorg voor vlotte rapportage door het laboratorium dat de BCR::ABL1 translocatie bepaald. De uitslag dient bij voorkeur binnen 3 dagen bekend te zijn. 

cmyCML

Naast adequate behandeling van de CML, dient de patiënt ook te worden verwezen naar het online platform cmyCML.

Op dit platform kunnen patiënten verdere informatie raadplegen over de ziekte, de impact van de ziekte (bijvoorbeeld op sociaal leven, hypotheek, sport etc.) en de behandel­richtlijnen. Er is onder andere een patiënt­vriendelijke richtlijn-app (CMyCMLCOACH) beschikbaar om meer inzicht te geven in het ziekteproces. Verder kunnen zij zich eenvoudig aanmelden bij cmyCML om gebruik te maken van een forum met lotgenoten en een eigen persoonsgebonden dossier aan te maken waarin zij zelf bijwerkingen en BCR::ABL1 uitslagen registreren.

Eerstelijnsbehandeling

Algemeen

Bereken de ELTS score. Zie Risicoclassificatie. Nota bene: miltgrootte in centimeters, gemeten onder de ribbenboog. 

Als uraatnefropathie profylaxe:

  • Adviseer adequate hydratie (>2000 ml/24 uur) na starten van de behandeling. Dit kan in principe gewoon oraal
  • Geef, zo lang leukocyten >25*109/l, allopurinol 1 dd 300 mg

Gebruik de tabel BCR::ABL1 (IS) responsmijlpalen. Zie Respons criteria.

Indien CML in chronische fase met standaard risico

Kies voor één van de volgende strategieën: 

  • Imatinib 1 dd 400 mg voor iedereen. Bij onvoldoende respons (falen volgens de respons­mijlpalen, zie Respons criteria) en/of niet verdragen van imatinib: switch naar 2e of 3e generatie TKI op geleide van eventuele aanwezigheid van BCR::ABL1-kinase­domein­mutaties
    of
  • Risico gestuurd, afhankelijk van de berekende ELTS score:
    • Bij lage ELTS score: imatinib 1 dd 400 mg
    • Bij intermediaire- en hoge ELTS score: 2e generatie TKI waarbij gekozen kan worden tussen:
      • Dasatinib 1 dd 100 mg of
      • Bosutinib 1 dd 400 mg. Start met 1 dd 200 mg of 300 mg. Per week met 100 mg ophogen tot 1 dd 400 mg
      • Vermijd nilotinib in verband met het hoge risico op vasculaire bijwerkingen van dit middel bij langdurig gebruik

Nota bene:

  • Het gebruik van 2e generatie TKI's verhoogt de kans op het bereiken van criteria voor een therapie­vrije remissie (TFR) poging. Dit kan meewegen bij het bepalen van de behandel­strategie
  • Als vanwege de verhoogde kans op TFR gekozen wordt voor een 2e generatie TKI en dit doel wordt niet bereikt, dan kan voor de lange termijn veiligheid overwogen worden te switchen naar imatinib, met name bij patiënten met een minder gunstig cardio­vasculair risico­profiel

Indien CML in chronische fase met hoog-risico kenmerken

Zie Behandeling chronische fase met hoog risico kenmerken.

Dosisreductie TKI

De behandeling wordt gehandhaafd tot een stabiele major moleculaire respons (MMR) is bereikt (BCR::ABL1 <0,1%). Als dat eenmaal bereikt is, kan een staps­gewijze dosis­aanpassing (25% per keer) overwogen worden op geleide van de tolerantie in een 'samen beslissen setting' met behulp van de keuzehulp die is ontwikkeld in de RODEO-studie, bijvoorbeeld: 

  • Dasatinib 1 dd 20-70 mg
  • Bosutinib 1 dd 100-300 mg
  • Imatinib 1 dd 100-300 mg

Bij een verlaging van de dosis dient na elke reductie 2 keer na 6 weken een extra BCR::ABL1 controle plaats te vinden om eventueel verlies van respons vroegtijdig te kunnen detecteren. Indien de respons behouden blijft (wat meestal het geval is), dan kan controle frequentie terug naar reguliere intervallen.

Zie Patiënt-gestuurde TKI-dosisreductie voor verdere toelichting en links naar de keuzehulp voor patiënten en e-learning voor zorgverleners.

Tweedelijnsbehandeling

Bij (dreigend) falen op eerstelijnsbehandeling

Controleer therapietrouw en resorptie middels serumspiegels TKI:

  • Zie Resistentieontwikkeling in chronische fase voor toelichting serum­spiegels TKI
  • Bij therapeutische spiegels en falen van behandeling:
    • Vervang huidige TKI direct door ander middel
    • Indien imatinib als eerstelijnsbehandeling:
      • Switch naar dasatinib of bosutinib
      • Houdt rekening met comorbiditeiten bij keuze tweedelijns­middel
    • Indien 2e generatie TKI als eerstelijnsbehandeling: 
      • Switch naar ponatinib 1 dd 45 mg, of, indien contra-indicatie tegen dit middel, naar asciminib 1 dd 80 mg
      • Contra-indicaties tegen ponatinib: oudere leeftijd, vasculaire comorbiditeit, hyper­cholesterolemie, hypertensie, roken, familiaire cardio­vascu­laire belasting

BCR::ABL1-kinasedomeinmutatieanalyse

  • Verrichten indien bij herhaling een respons in de categorie waarschuwing wordt behaald. Zie Respons criteria voor responsmijlpalen
  • Overschakeling van 2e generatie TKI naar andere 2e generatie TKI kan wel als er een BCR::ABL1-kinase­domein­mutatie wordt gedetecteerd waarbij de alternatieve 2e generatie TKI wel activiteit zou moeten hebben. Zie Resistentieontwikkeling in chronische fase
  • Indien T315I mutatie:
    • Geef ponatinib 1 dd 45 mg
    • Na bereiken MMR met ponatinib dosis verlagen naar 1 dd 15 mg op geleide van nauwgezette respons­controle
    • Bij tolerantieproblemen: verlaag dosis ponatinib al bij bereiken van BCR::ABL1 ≤1% (overeen­komend met een complete cytogenetische respons (CCyR))
    • Bij patiënten met cardiovasculaire risico­factoren: switch / start asciminib 2 dd 200 mg (op dit moment nog off-label in de tweede lijn maar wel vergoed)

Bij gebruik van 2e of 3e generatie TKI's is strikt cardio­vasculair risico­management geïndiceerd. Van de 2e generatie TKI's geldt dit het sterkst voor nilotinib dat vanwege zijn vasculaire risico’s in het algemeen als gecontra-indiceerd moet worden beschouwd, zeker bij langdurig gebruik (>3-5 jaar).

Van belang is dat het niet bereiken van een BCR::ABL1 niveau <1% na 12 maanden in eerdere ELN en NVvH aanbevelingen gedefinieerd is als 'falen / resistentie' met het advies om van behandeling te wisselen. Op basis van twee recente studies lijkt echter, vooral bij oudere patiënten ≥60 jaar, een BCR::ABL1 niveau tot 10% na 1 jaar en tot 1% na 2 jaar geaccepteerd te kunnen worden, vooral als er (relatieve) contra-indicaties tegen TKI's uit een volgende generatie zijn. Voor jongere patiënten die meer potente TKI's meestal goed verdragen zonder ernstige toxiciteit blijft het advies om de respons­mijlpalen (zie Respons criteria) te hanteren bij keuzes omtrent wisselen van TKI.

Bij intolerantie voor 2e generatie TKI die als eerstelijnsbehandeling is gegeven kan switch naar imatinib worden overwogen, naast een keuze voor een alternatieve 2e generatie TKI.

Derdelijnsbehandeling

De responsmijlpalen (zie Respons criteria) zijn gelijk voor de eerste-, tweede- en derdelijns­behandeling.

Bij onvoldoende respons op tweedelijnsbehandeling moeten therapietrouw, drug-drug interacties en resorptie (let op maagzuurremmers) gecontroleerd worden door anamnese en eventueel serumspiegels TKI. Zie Resistentie­ontwikkeling in chronische fase voor toelichting serumspiegels TKI.

BCR::ABL1-kinasedomeinmutatieanalyse moet ook verricht worden als bij herhaling een respons in de categorie waarschuwing wordt behaald.

Bij falen van tweedelijnsbehandeling in afwachting van het resultaat van BCR::ABL1-kinase­domein­mutatie­analyse: switch naar asciminib 1 dd 80 mg of ponatinib.

Bij keuze voor ponatinib:

  • Bedenk dat dit middel een sterk verhoogde kans op vasculaire bijwerkingen geeft en daarom gecontra-indiceerd is bij ouderen en bij patiënten die (een verhoogd risico op) vasculaire comorbiditeiten hebben
  • Dosis ponatinib:
    • Start met 1 dd 45 mg 
    • Verlaag dosis naar 1 dd 15 mg als MMR bereikt is, op geleide van nauwgezette respons­controle. Bij tolerantie­problemen: overweeg al te verlagen bij BCR::ABL1 ≤1%

Van belang is dat het niet bereiken van een BCR::ABL1 niveau <1% na 12 maanden in eerdere ELN en NVvH aanbevelingen gedefinieerd is als 'falen / resistentie' met het advies om van behandeling te wisselen. Op basis van twee recente studies lijkt echter, vooral bij oudere patiënten ≥60 jaar, een BCR::ABL1 niveau tot 10% na 1 jaar en tot 1% na 2 jaar geaccepteerd te kunnen worden, vooral als er (relatieve) contra-indicaties zijn tegen TKI's uit een volgende lijn. Voor jongere patiënten die meer potente TKI's meestal goed verdragen zonder ernstige toxiciteit blijft het advies om de respons­mijlpalen (zie Respons criteria) te hanteren bij keuzes omtrent het wisselen van TKI.

Indien aanhoudende intolerantie een reden is om een switch te overwegen kan vanaf de derde lijn asciminib 1 dd 80 mg gebruikt worden. Bedenk dat dit middel zeer kostbaar is (bijna € 50K per jaar). Daarom wordt geadviseerd om bij intolerantie in aanwezigheid van een goede respons alternatieve, conventionele TKI's te proberen.

 

Ga terug naar de CML homepage of lees meer over CML:

Ga terug naar de algemene homepage Behandelprotocollen.