Interacties en bijwerkingen TKI's

Informatie voor zorgverleners Behandelprotocollen Chronische myeloïde leukemie (CML) Interacties en bijwerkingen TKI's

Interacties van TKI’s

Raadpleeg ook altijd het farmacotherapeutisch kompas!

Alle TKI’s

Pas op met CYP3A4 remmers (claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, moxifloxacine, ritonavir) en CYP3A4 inductoren (carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid). De eerste kunnen de TKI spiegels verhogen en daarmee bijwerkingen versterken, de tweede kunnen de spiegels verlagen waardoor de activiteit van de TKI af kan nemen
Wees alert op co-medicaties, ook wanneer de patiënt al langer is behandeld met TKI's. CML patiënten kunnen tijdens de veelal langdurige behandeling comorbiditeiten ontwikkelen waarvoor geneesmiddelen nodig zijn die bovenstaande interacties kunnen hebben

Imatinib

Kan werking van cyclosporine A en orale anticoagulantia beïnvloeden
Alle patiënten die vanwege een hypothyreoïdie levothyroxine gebruiken, dienen deze medicatie bij de start van de imatinib met 50% te verhogen. Controle na 4 weken en verder levothyroxine aanpassen op geleide van het TSH niveau

Nilotinib, dasatinib en bosutinib

Cave combinatie met QT-interval verlengende medicatie (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, fluorchinolonen, macrolide antibiotica en enkele antimycotica)
Potentieel verminderde opname bij gebruik van H2-receptorantagonisten en PPI's. Bij nilotinib, bosutinib en dasatinib: deze bij voorkeur tegelijk met deze middelen toedienen omdat op dat moment de pH van de maag het laagst is. In het algemeen is de klinische relevantie van deze interactie beperkt
Bij bosutinib is voorzichtigheid geboden bij combinatie met andere (potentieel) nefrotoxische medicatie
Dasatinib heeft een clopidogrel-achtige werking op trombocytenaggregatie en dient bij voorkeur voor ingrepen kortdurend gestaakt te worden. Tevens dient met dit effect rekening te worden gehouden indien orale antistollingsmedicatie wordt voorgeschreven. Het kan dan verstandig zijn de TKI te wisselen

Ponatinib

Cave tegelijkertijd gebruik van medicatie met invloed op de stolling
Ponatinib is een remmer van Pgp en BCRP. Bij combinatie met substraten hiervan die een kleine therapeutische breedte hebben (zoals digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine, methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine), nauwkeurig letten op verschijnselen van toxiciteit van deze middelen

Bijwerkingen van TKI’s

Alle TKI’s

Alle TKI’s kunnen een pancytopenie veroorzaken, met name in de eerste fase van de behandeling. Daarnaast kunnen alle TKI’s vermoeidheidsklachten geven. Verder zijn er specifieke bijwerkingen per TKI.

Raadpleeg de desbetreffende SPC indien bij pancytopenie overwogen wordt om de dosis aan te passen. Bij onduidelijkheid of twijfels dient beenmergonderzoek overwogen te worden.

Indien er geen aanwijzingen zijn voor progressieve ziekte, dan kan er volgens onderstaand beleid gehandeld worden:

Indien tijdens behandeling met TKI granulocytopenie (<1.0*10⁹/l) en/of trombocytopenie (<50*10⁹/l) optreedt: stop TKI tot granulocyten >1,5*10⁹/l en trombocyten >75*10⁹/l en herstart TKI
Indien er opnieuw granulocytopenie of trombocytopenie optreedt: stop TKI en hervat de behandeling met halve dosering wanneer granulocyten >1,5*10⁹/l en trombocyten >75*10⁹/l
Bij opnieuw granylocytopenie zonder trombocytopenie: voeg filgrastim 1 dd 300 µg s.c. toe, waarbij gestreefd moet worden naar granulocyten >1,5*10⁹/l
Bij persisterende trombocytopenie: overweeg TPO antagonisten, bijvoorbeeld eltrombopag 1 dd 150 mg. De dosis moet in het algemeen zo hoog zijn voor voldoende effect. Controleer hierna 1-2 wekelijks het trombocytengetal
Bij anemie: overweeg erytropoëtine
Overleg indien granulocytopenie en/of trombocytopenie langer dan 4 weken aanhouden en de TKI daardoor niet hervat kan worden. Idem bij recidiverende solitaire trombocytopenie bij herintroductie TKI. Verricht beenmergonderzoek inclusief cytomorfologie om een eventueel onderliggende progressie naar blastencrisis uit te sluiten. Zie protocol Hematologische laboratoriumdiagnostiek - CML voor specificatie
Aanhoudende cytopenie en onmogelijkheid TKI te doseren kan een indicatie zijn voor een allogene SCT

Imatinib

Spierkrampen, peri-orbitaal oedeem, huiduitslag, gastro-intestinale klachten. Zeldzaam: hartfalen.

Spierkrampen kunnen gunstig reageren op calcium- en magnesiumsuppletie, nadat consumptie van koffie is teruggebracht en gezorgd is voor ruime vochtinname. In ernstige gevallen kan baclofen in een lage dosering uitkomst bieden, nadat hydrokinine (inhibin) geprobeerd is.

Nilotinib

Huiduitslag, enig haarverlies (geen manifeste alopecia), cardiovasculaire problemen, manifest worden diabetes mellitus. Soms serum amylase/lipase stijging (TKI voortzetten tot maximaal 5*ULN zonder buikklachten), pancreatitis.

Bij gebruik van nilotinib is cardiovasculair risicomanagement geïndiceerd: controleer met regelmaat glucose, lipidenspectrum en bloeddruk. Ontmoedig sterk het roken en faciliteer begeleiding door de huisarts. Adviseer gewichtsreductie bij overgewicht en leefstijlinterventies (zie Leefstijlroer.nl). Denk bij klachten van vermoeidheid in de benen aan perifeer vaatlijden en verricht laagdrempelig enkel/arm index RR meting. Bij cardiovasculaire risicofactoren en gebruik van TKI met verhoogd cardiovasculair risicoprofiel verricht jaarlijks ECG en enkel/arm index RR meting.

Dasatinib

Diarree en buikklachten, verhoogde bloedingsneiging door trombocytenaggregatiestoornissen. Tot 10% pleuravocht. Dit kan ook pas optreden na enkele jaren behandeling.

Bij dyspnoe onder dasatinib gebruik: maak X-thorax en bepaal halfjaarlijks NT-pro-BNP. Bij verhoogde NT-pro-BNP echocardiografie verrichten. Bij afwijkende flow over de tricuspidaalklep verwijzen naar centrum met expertise in diagnostiek en behandeling van pulmonale hypertensie. Het ontstaan van pulmonale hypertensie is een absolute contra-indicatie voor dasatinib.

Bij ontstaan pleuravocht onder dasatinib én respiratoire problemen: stop dasatinib en geef zo nodig prednisolon 35 mg, waarna afbouwschema tot 0 mg over 7 tot 14 dagen. Zo nodig lisdiureticum bijgeven. Indien mogelijk switch naar andere TKI. Indien minder gewenst vanwege specifieke mutaties of intoleranties: wacht tot verdwijnen pleuravocht en herstart dasatinib 1 dd 50 mg. Indien respons behouden blijft daarmee doorgaan onder controle pleuravocht. Bij verlies van respons: overweeg TKI zonder SRC remming (bijvoorbeeld nilotinib of asciminib).

Bij ontstaan pleuravocht onder dasatinib én geen respiratoire problemen: verlaag dosering dasatinib naar 1 dd 50 mg en controleer hoeveelheid pleuravocht wekelijks. Indien hoeveelheid pleuravocht afneemt en respons blijft behouden: dosis zo voortzetten. Indien progressie van of geen vermindering hoeveelheid pleuravocht: stop dasatinib en ga over naar andere TKI.

Bosutinib

In >75% diarree, vaak passagère en goed reagerend op loperamide. Verhoging transaminasen. Initiële dosis 1 dd 200 mg of 1 dd 300 mg en per 7-14 dagen met 100 mg ophogen naar maximaal 400 mg. Na eerdere complicatie van pleuravocht bij ander TKI, wees alert op recidief bij gebruik bosutinib, zo ook ten aanzien van recidief pulmonale hypertensie.

Ponatinib

In >20% vasculaire complicaties. Droge huid, gastro-intestinale klachten, waaonder obstipatie.

Bij gebruik van ponatinib is cardiovasculair risicomanagement (CVRM) geïndiceerd: sluit dit kort met de huisarts en verzoek om actief CVRM waaronder regelmatige controle van glucose, lipidenspectrum en bloeddruk. Ontmoedig sterk het roken en schakel hiervoor ondersteuning in. Adviseer gewichtsreductie bij overgewicht en leefstijlinterventies (zie Leefstijlroer.nl). Bij behalen van optimale respons: verlaag dosis naar minimaal 1 dd 15 mg. Denk bij klachten van vermoeidheid in de benen aan perifeer vaatlijden en verricht laagdrempelig enkel/arm index RR meting. Bij cardiovasculaire risicofactoren en gebruik van TKI met verhoogd cardiovasculair risicoprofiel verricht jaarlijks ECG en enkel/arm index RR meting.

Ga terug naar de CML homepage of lees meer over CML:

Ga terug naar de algemene homepage Behandelprotocollen.