Algemene behandeling

  • Trombocytenaggregatieremming (tenzij trombocytopenie of bloedings­neiging): 
    • Acetylsalicylzuur 1 dd 80 mg of
    • Carbasalaatcalcium 1 dd 100 mg
  • Uraatsteen- en jicht profylaxe indien verhoogd urinezuur of jicht in voor­geschiedenis: overweeg allopurinol 1 dd 300 mg
  • Supportive care
  • Risicofactoren voor hart- en vaatziekten (overgewicht, hypertensie, hyper­cholesterolemie) dienen geoptimaliseerd te worden

Toelichting

Vanwege het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties dienen alle patiënten trombocyten­aggregatie­remming te krijgen, tenzij hiervoor een contra-indicatie is.

Patiënten met PMF hebben een verhoogd risico op het krijgen van jicht of uraatsteen. Bij start van cytoreductieve therapie dient afgewogen te worden of profylaxe geïndiceerd is.

Aangezien patiënten vaak algemene klachten hebben en er, behoudens allogene SCT, geen behandelingen zijn die het ziektebeloop beïnvloeden is goede supportive care van belang.

Behandeling in studieverband

 

Indicaties voor start cytoreductieve therapie en behandeldoel (pre-)PMF

  • (Doorgemaakte) trombo-embolische complicatie: streef naar trombocyten <400*109/l                                                        
  • Verworven ziekte van von Willebrand (VWD): streef naar verlagen trombocyten en/of remissie verworven VWD                           
  • Symptomatische splenomegalie
  • PMF gerelateerde symptomen

Overweeg cytoreductie bij:

  • Leeftijd >60 jaar: streef naar trombocyten <400*109/l        
  • Progressieve myeloproliferatie (leucocyten >25*109/l), streef naar leucocyten <15*109/l

Toelichting pre-PMF

Patiënten met pre-PMF hebben vaak een beeld lijkend op ET. Naar analogie van het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties bij ET, dat afhankelijk is van de leeftijd van de patiënt en zijn voorgeschiedenis, is het advies te starten met cyto­reductieve therapie zodra patiënt 60 jaar wordt of indien er een trombo-embolische complicatie heeft plaatsgevonden. Het doel van de therapie is het verminderen van het risico op (nieuwe) trombo-embolische complicaties door het bereiken van een normaal aantal trombocyten. Vaak is cytoreductie echter niet meer mogelijk door een reeds bestaande anemie.

Verworven VWD is zeldzaam bij pre-PMF. Om het risico op bloedingen te verkleinen, dient cytoreductieve therapie plaats te vinden bij patiënten met verworven VWD. Om het bloedingsrisico te verkleinen is normalisatie van het trombocytenaantal niet perse noodzakelijk, zo lang er een complete remissie is van de verworven VWD. 

Ook pre-PMF gerelateerde syptomen of symptomatische splenomegalie kunnen een indicatie zijn voor cytoreductieve therapie, mits de cytopenie dit toelaat.

Leucocytose is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontstaan van trombo-embolische complicaties bij PV. Naar analogie hiervan kan overwogen worden om bij leucocytose te starten met cytoreductie.

Toelichting overte PMF

Voor patiënten met laag of intermediair risico PMF is er geen behandeling die het ziektebeloop kan beïnvloeden. Behandeling is daarom alleen geïndiceerd indien er klachten zijn of indien door de myeloproliferatie klachten of complicaties te verwachten zijn.

Cytoreductieve therapieën bij PMF

 
Eerstelijnsbehandeling:

  • Alle indicaties: hydroxycarbamide, startdosering: 1 dd 500-1000 mg oraal
  • Indien alleen trombocytose of leukocytose: gepegyleerd interferon α-2a  (Pegasys®), startdosering: 45-90 microgram/week sc
  • Indien ernstige PMF gerelateerde symptomen: ruxolitinib, startdosering: afhankelijk van trombocytengetal, variërend van 2 dd 5 mg tot maximaal 2 dd 25 mg (zie ook onderstaande tabellen)

Tweedelijnsbehandeling:

  • Indien splenomegalie of PMF gerelateerde symptomen: ruxolitinib, start dosering: afhankelijk van trombocytengetal, variërend van 2 dd 5 mg tot maximaal 2 dd 25 mg (zie ook onderstaande tabellen)
  • Hydroxycarbamide, start dosering: 1 dd 500-1000 mg oraal
  • Gepegyleerd interferon α-2a  (Pegasys®), startdosering: 90 microgram/week sc
  • Combinatie van behandelingen
  • Indien alleen trombocytose: anagrelide, startdosering: 2 dd 0,5 mg, vervolgens iedere week te verhogen met 0,5 mg/dag extra op geleide van trombocytengetal. Maximale dosis: 10 mg/dag en 2 mg/gift
  • Indien met name anemie en splenomegalie: lenalidomide, monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bijvoorbeeld lenalidomide 1 dd 10-15 mg plus prednison 3 maanden 1 dd 20 mg, daarna 1 dd 10 mg)
Trombocytenaantal (Start)dosering ruxolitinib
<50*109/l Geen
50-100*109/l
  • Start met 2 dd 5 mg
  • Titreren op geleide van effect en trombocytenaantal
  • Per week 1 dd 5 mg ophogen
  • Maximaal 2 dd 25 mg
100-200*109/l
  • Start met 2 dd 15 mg
  • Maximaal 2 dd 25 mg
>200*109/l
  • Start met 2 dd 20 mg
  • Maximaal 2 dd 25 mg

 

Aandachtspunten bij start ruxolitinib:
  • Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 2 weken verminderen ter preventie van “withdrawal syndroom”
  • Geneesmiddelen interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil
  • Gezien het effect van ruxolitinib op de cellulaire afweer moet voorafgaand aan het starten van ruxolitinib overwogen worden  of screening op tuberculose zinvol is
  • Ondanks toename van het infectierisico bij ruxolitinib gebruik is standaard antimicrobiële of virale profylaxe niet geïndiceerd. Patiënt dient te worden voorgelicht ten aanzien van verhoogd risico op herpes zoster reactivatie

  
Toelichting

Hydroxycarbamide is van oudsher het meest gebruikte middel bij MPN en een goede keus bij laag risico PMF met behandelindicatie. Ruxolitinib kan worden voorgeschreven aan patiënten met symptomatische splenomegalie en/of ziekte gerelateerde sympto­men. Indien alleen sympto­matische spleno­megalie op de voorgrond staat, kan in eerste instantie het effect van behandeling met hydroxy­carbamide afgewacht worden, bij falen kan overgegaan worden tot ruxolitinib behandeling. In geval van ernstige ziekte-gerelateerde symptomen is de eerste keuze ruxolitinib. De keuze voor één van de mogelijke cyto­reductieve behandelingen dient afhankelijk van de individuele patiënt en ziekte­kenmerken gemaakt te worden.

Behandelingsmogelijkheden bij een PMF-geassocieerde splenomegalie

  • Hydroxycarbamide, startdosering: 1 dd 500-1000 mg oraal
  • Ruxolitinib, startdosering afhankelijk van trombocytengetal, variërend van 2 dd 5 mg tot maximaal 2 dd 25 mg (zie ook bovenstaande tabellen)
  • Lenalidomide, monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bijvoorbeeld lenalidomide 1 dd 10-15 mg plus prednison 3 maanden 1 dd 20 mg, daarna 1 dd 10 mg)
  • Splenectomie
  • Miltbestraling

Toelichting

Bij laag of intermediair risico PMF met splenomegalie is hydroxycarbamide een goede behandeloptie, tenzij er uitgebreide symptomatologie is die ruxolitinib behandeling rechtvaardigt. Bij intermediair-2 of hoog risico PMF is ruxolitinib eerste keus bij spleno­megalie.

Splenectomie is een optie als patiënten resistent of intolerant zijn tegen de medica­menteuze behandelopties. De splenectomie zo mogelijk verrichten voordat trombocyten <50*109/l zijn vanwege bloedingsrisico bij operatie.

Miltbestraling is ook een optie bij mechanische bezwaren van splenomegalie. Gezien de hoge kans op pancytopenie moet worden gekozen voor een lage fractiedosis. De mediane responsduur is ongeveer 6 maanden.

Gezien de lage frequentie van zowel splenectomie als miltbestraling bij PMF, het ontbreken van een eenduidige indicatie en hoge kans op complicaties of pancytopenie is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen.

Behandelingsmogelijkheden bij een PMF-geassocieerde anemie

  • Overweeg erythropoëtine indien niet transfusie afhankelijk en laag erythropoëtine
  • Overweeg (bij mannen) danazol 1 dd 600-800 mg
  • Overweeg lenalidomide, monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bijvoorbeeld lenalidomide 1 dd 10-15 mg plus prednison 3 maanden 1 dd 20 mg, daarna 1 dd 10 mg)

Toelichting

Behandeling van een PMF-geassocieerde anemie is mogelijk met erythropoëtine, danazol, corticosteroiden en immuunmodulerende geneesmiddelen. Bij de keuze voor een specifieke behandeling dienen de toxiciteit van de behandeling en individuele patientkenmerken te worden meegewogen.

De kans op een respons met erythropoëtine is bij een laag serum erytropoëtine ongeveer 50%, bij een normaal serum erytropoëtine veel lager. Risico van de behandeling is verergering van de splenomegalie. 

Behandeling met danazol geeft bij ongeveer 30% respons na 3-6 maanden, waarvan bij de helft een duurzame respons met 100-200 mg/dag onderhouds­behandeling. Vanwege de kans op virilisatie bij vrouwen dit middel bij voorkeur alleen bij mannen gebruiken. 

Er zij positieve resultaten bij lenalidomide, al dan niet in combinatie met corticosteroïden.

Allogene SCT bij PMF


Overweeg een allogene SCT bij patiënten ≤70 jaar met hoog risicoprofiel volgens de MIPPS70 of MIPPS70-plus score.
 
Toelichting

Een allogene SCT blijft vooralsnog de enige curatieve behandeloptie, echter met een aanzienlijke transplantatie-gerelateerde mortaliteit van rond de 50%. De remissie percentages worden wisselend gerapporteerd, mede veroorzaakt door de verschillende respons criteria die worden gebruikt.

In het algemeen geldt het advies dat bij patiënten met PMF die in de MIPSS70  in de hoge risico­categorie vallen en patiënten met PMF die in de MIPSS70-plus in de hoge of zeer hoge risicogroep vallen, een allogene SCT te overwegen. Het stellen van de indicatie kan daarbij los gezien worden van de timing van een allogene SCT. Ten aanzien van behandeling met een JAK2 remmer voorafgaand aan een allogene SCT zijn vooralsnog weinig data beschikbaar. In de praktijk wordt dit wel al vaak gedaan. Toekomstige studies zullen moeten aantonen of dit daadwerkelijk van meerwaarde is.

Bij de beoordeling of een patiënt met PMF in aanmerking komt voor een allogene SCT dienen in het MDO diverse afwegingen gemaakt te worden zoals leeftijd, co-morbiditeit en prognostisch risicoprofiel. De MTSS score kan hierbij behulpzaam zijn.

Beleid bij PMF en splanchicus trombose

  • Indien pre-PMF: cytoreductieve therapie indien trombocyten >450*109/l. Streef bij behandeling naar trombocytengetal <400*109/l                
  • Indien overte-PMF: cytoreductie indien mogelijk, afhankelijk van anemie en trombopenie
  • Levenslang therapeutische antistolling (tenzij contra-indicatie)
  • Overweeg trombocytenaggregatieremming naast therapeutische antistolling indien laag bloedingsrisico en hoog trombose risico 

Toelichting

Splanchnicus trombose is een veneuze trombo-embolie van een of meer van de abdominale venen (portale, splenale, mesenteriale of supra-hepatische venen) en kan ernstige bloedingen als gevolg van varices veroorzaken.

Patiënten met pre-PMF hebben vaak een beeld lijkend op ET. Naar analogie van ET is er een indicatie voor cytoreductieve therapie als er een trombo-embolische complicatie heeft plaats gevonden.

In principe is er bij alle patiënten met een splanchnicus trombose een indicatie voor therapeutische antistolling, maar dit dient afgewogen te worden tegen het risico op bloedingen. 

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om algemene aanbevelingen te doen over het toevoegen van trombocytenaggregatieremming naast therapeutische antistolling, aangezien het bloedingsrisico hierdoor kan vergroten. Bij de individuele patiënt kan dit overwogen worden op basis van kenmerken van de trombose en afwezigheid van risicofactoren voor bloeding.  


Ga terug naar de PMF homepage of lees meer over PMF:

Ga terug naar de algemene homepage Behandelprotocollen.