Behandeling

Informatie voor zorgverleners Behandelprotocollen Primaire myelofibrose (PMF) Behandeling

Algemene behandeling

Trombocytenaggregatieremming (tenzij trombocytopenie of bloedingsneiging):
- Acetylsalicylzuur 1 dd 80 mg of
- Carbasalaatcalcium 1 dd 100 mg
Uraatsteen- en jicht profylaxe indien verhoogd uraat of jicht in voorgeschiedenis: overweeg allopurinol 1 dd 300 mg
Supportive care
Risicofactoren voor hart- en vaatziekten (overgewicht, hypertensie, hypercholesterolemie) dienen geoptimaliseerd te worden

Toelichting

Vanwege het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties dienen alle patiënten trombocytenaggregatieremming te krijgen, tenzij hiervoor een contra-indicatie is.

Patiënten met PMF hebben een verhoogd risico op het krijgen van jicht of uraatsteen. Bij start van cytoreductieve therapie dient afgewogen te worden of profylaxe geïndiceerd is.

Aangezien patiënten vaak algemene klachten hebben en er, behoudens allogene SCT, geen behandelingen zijn die het ziektebeloop beïnvloeden is goede supportive care van belang.

Studies

Zie Studieprotocollen PMF voor de lopende studies in de regio.

Indicaties voor cytoreductieve therapie en behandeldoel

Indicaties

(Doorgemaakte) trombo-embolische complicatie: streef naar trombocyten <400*10⁹/l
Verworven ziekte van von Willebrand (VWD): streef naar verlagen trombocyten en/of remissie verworven VWD
Symptomatische splenomegalie
PMF gerelateerde symptomen

Overweeg cytoreductieve therapie bij:

Leeftijd >60 jaar: streef naar trombocyten <400*10⁹/l
Progressieve myeloproliferatie (leucocyten >25*10⁹/l), streef naar leucocyten <15*10⁹/l

Bij asymptomatische patiënten is er geen indicatie voor cytoreductieve therapie.

Toelichting pre-PMF

Patiënten met pre-PMF hebben vaak een beeld lijkend op ET. Naar analogie van het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties bij ET, dat afhankelijk is van de leeftijd van de patiënt en zijn voorgeschiedenis, is het advies te starten met cytoreductieve therapie zodra patiënt 60 jaar wordt of indien er een trombo-embolische complicatie heeft plaatsgevonden. Het doel van de therapie is het verminderen van het risico op (nieuwe) trombo-embolische complicaties door het bereiken van een normaal aantal trombocyten. Vaak is cytoreductie echter niet meer mogelijk door een reeds bestaande anemie.

Verworven VWD is zeldzaam bij pre-PMF. Om het risico op bloedingen te verkleinen, dient cytoreductieve therapie plaats te vinden bij patiënten met verworven VWD. Om het bloedingsrisico te verkleinen is normalisatie van het trombocytenaantal niet perse noodzakelijk, zo lang er een complete remissie is van de verworven VWD.

Ook pre-PMF gerelateerde syptomen of symptomatische splenomegalie kunnen een indicatie zijn voor cytoreductieve therapie, mits de cytopenie dit toelaat.

Leucocytose is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontstaan van trombo-embolische complicaties bij PV. Naar analogie hiervan kan overwogen worden om bij leucocytose te starten met cytoreductie.

Toelichting overte PMF

Voor patiënten met laag of intermediair risico PMF is er geen behandeling die het ziektebeloop kan beïnvloeden. Behandeling is daarom alleen geïndiceerd indien er klachten zijn of indien door de myeloproliferatie klachten of complicaties te verwachten zijn.

Cytoreductieve therapieën

Eerstelijnsbehandeling:

Alle indicaties: hydroxycarbamide, startdosering 1 dd 500-1000 mg oraal
Indien alleen trombocytose of leukocytose: gepegyleerd interferon α-2a (Pegasys), startdosering 45-90 µg/week s.c.
Indien ernstige PMF gerelateerde symptomen: ruxolitinib, startdosering afhankelijk van trombocytenaantal (zie onderstaande tabellen voor dosering en aandachtspunten)

Tweedelijnsbehandeling:

Indien splenomegalie of PMF gerelateerde symptomen: ruxolitinib, start dosering afhankelijk van trombocytenaantal (zie ook onderstaande tabellen voor dosering en aandachtspunten)
Indien ruxolitinib refractair of recidief of intolerantie: overweeg fedratinib, start dosering 1 dd 400 mg (zie ook onderstaande tabellen voor definities en aandachtspunten)
Hydroxycarbamide, start dosering 1 dd 500-1000 mg oraal
Gepegyleerd interferon α-2a (Pegasys), startdosering 90 µg/week s.c.
Combinatie van behandelingen
Indien alleen trombocytose: anagrelide, startdosering 2 dd 0,5 mg, vervolgens iedere week te verhogen met 0,5 mg/dag extra op geleide van trombocytenaantal. Maximale dosis: 10 mg/dag en 2 mg/gift
Indien met name anemie en splenomegalie: lenalidomide monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bijvoorbeeld lenalidomide 1 dd 10-15 mg plus prednison 3 maanden 1 dd 20 mg, daarna 1 dd 10 mg)

Dosering ruxolitinib

Trombocyten	(Start) dosering ruxolitinib
<50*10⁹/l	Geen
50-100*10⁹/l	Start met 2 dd 5 mg Titreren op geleide van effect en trombocytenaantal Per week 1 dd 5 mg ophogen Maximaal 2 dd 25 mg
100-200*10⁹/l	Start met 2 dd 15 mg Maximaal 2 dd 25 mg
>200*10⁹/l	Start met 2 dd 20 mg Maximaal 2 dd 25 mg

Aandachtspunten bij start ruxolitinib

Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 2 weken verminderen ter preventie van 'withdrawal syndroom' Geneesmiddelen interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil Gezien het effect van ruxolitinib op de cellulaire afweer moet voorafgaand aan het starten van ruxolitinib overwogen worden of screening op tuberculose zinvol is Ondanks toename van het infectierisico bij ruxolitinib gebruik is standaard antimicrobiële of virale profylaxe niet geïndiceerd. Patiënt dient te worden voorgelicht ten aanzien van verhoogd risico op herpes zoster reactivatie. Overweeg recombinant herpes zoster vaccin (Shingrix) indien vergoeding geregeld

Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 2 weken verminderen ter preventie van 'withdrawal syndroom'
Geneesmiddelen interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil
Gezien het effect van ruxolitinib op de cellulaire afweer moet voorafgaand aan het starten van ruxolitinib overwogen worden of screening op tuberculose zinvol is
Ondanks toename van het infectierisico bij ruxolitinib gebruik is standaard antimicrobiële of virale profylaxe niet geïndiceerd. Patiënt dient te worden voorgelicht ten aanzien van verhoogd risico op herpes zoster reactivatie. Overweeg recombinant herpes zoster vaccin (Shingrix) indien vergoeding geregeld

Definities ruxolitinib refractairiteit, recidief en intolerantie

Refractairiteit	Ruxolitinib therapie >3 maanden met <10% miltvolume reductie of <30% milt grootte ten opzichte van baseline
Recidief / progressie	Ruxolitinib therapie >3 maanden met verlies van milt respons
Intolerantie	Ruxolitinib therapie >28 dagen met ontstaan van erythocytentransfusieafhankelijkheid (>2 eenheden/maand gedurende 2 maanden, of >graad 3 trombocytopenie en/of anemie en/of bloeding en/of hematoom

Aandachtspunten bij start fedratinib

De behandelindicatie voor fedratinib behoort te worden vastgelegd in een MDO Vóór start en tijdens behandeling moet de thiaminespiegel worden gecorrigeerd indien deze te laag is. Tijdens behandeling de thiaminespiegel periodiek bepalen (bijv. maandelijks in de eerste 3 maanden en daarna 3-maandelijks) en indien klinisch geïndiceerd Als gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers niet kan worden vermeden, moet de dosis van fedratinib worden verlaagd tot 200 mg Ten aanzien van gastro-intestinale bijwerkingen kunnen de volgende maatregelen worden genomen: Inname van fedratinib met een (vetrijke) maaltijd kan de incidentie van misselijkheid en braken verminderen Overweeg profylactisch anti-emetica voor te schrijven (bijvoorbeeld ondansetron) gedurende de eerste 8 weken. Na deze periode op indicatie Start loperamide zodra de eerste symptomen van diarree optreden De effectiviteit van fedratinib dient na 3 maanden beoordeeld te worden om te kunnen beslissen of de behandeling voortgezet kan worden. Respons wordt dan gedefinieerd als een afname van miltafmeting >10% met afname van klachten veroorzaakt door de splenomegalie en/of afname van ziekte gerelateerde klachten. Dit laatste behoort te worden vastgelegd door middel van de MPN score lijst waarbij een verbetering van 10% of meer moet worden bereikt ten opzichte van de uitgangsituatie

De behandelindicatie voor fedratinib behoort te worden vastgelegd in een MDO
Vóór start en tijdens behandeling moet de thiaminespiegel worden gecorrigeerd indien deze te laag is. Tijdens behandeling de thiaminespiegel periodiek bepalen (bijv. maandelijks in de eerste 3 maanden en daarna 3-maandelijks) en indien klinisch geïndiceerd
Als gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers niet kan worden vermeden, moet de dosis van fedratinib worden verlaagd tot 200 mg
Ten aanzien van gastro-intestinale bijwerkingen kunnen de volgende maatregelen worden genomen:
- Inname van fedratinib met een (vetrijke) maaltijd kan de incidentie van misselijkheid en braken verminderen
- Overweeg profylactisch anti-emetica voor te schrijven (bijvoorbeeld ondansetron) gedurende de eerste 8 weken. Na deze periode op indicatie
- Start loperamide zodra de eerste symptomen van diarree optreden
De effectiviteit van fedratinib dient na 3 maanden beoordeeld te worden om te kunnen beslissen of de behandeling voortgezet kan worden. Respons wordt dan gedefinieerd als een afname van miltafmeting >10% met afname van klachten veroorzaakt door de splenomegalie en/of afname van ziekte gerelateerde klachten. Dit laatste behoort te worden vastgelegd door middel van de MPN score lijst waarbij een verbetering van 10% of meer moet worden bereikt ten opzichte van de uitgangsituatie

Toelichting

Hydroxycarbamide is van oudsher het meest gebruikte middel bij MPN en een goede keus bij laag risico PMF met behandelindicatie. Ruxolitinib kan worden voorgeschreven aan patiënten met symptomatische splenomegalie en/of ziekte gerelateerde symptomen. Indien alleen symptomatische splenomegalie op de voorgrond staat, kan in eerste instantie het effect van behandeling met hydroxycarbamide afgewacht worden, bij falen kan overgegaan worden tot ruxolitinib behandeling. In geval van ernstige ziekte-gerelateerde symptomen is de eerste keuze ruxolitinib. De keuze voor één van de mogelijke cytoreductieve behandelingen dient afhankelijk van de individuele patiënt en ziektekenmerken gemaakt te worden.

Behandelingsmogelijkheden bij een PMF-geassocieerde splenomegalie

Hydroxycarbamide, startdosering: 1 dd 500-1000 mg oraal
Ruxolitinib, startdosering afhankelijk van trombocytenaantal (zie bovenstaande tabellen voor dosering en aandachtspunten)
Indien ruxolitinib refractair of recididef of intolerantie kan fedratinib overwogen worden (zie bovenstaande tabellen voor definities en aandachtspunten)
Lenalidomide, monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bijvoorbeeld lenalidomide 1 dd 10-15 mg plus prednison 3 maanden 1 dd 20 mg, daarna 1 dd 10 mg)
Splenectomie
Miltbestraling

Toelichting

Bij laag of intermediair risico PMF met splenomegalie is hydroxycarbamide een goede behandeloptie, tenzij er uitgebreide symptomatologie is die ruxolitinib behandeling rechtvaardigt. Bij intermediair-2 of hoog risico PMF is ruxolitinib eerste keus bij splenomegalie.

Splenectomie is een optie als patiënten resistent of intolerant zijn tegen de medicamenteuze behandelopties. De splenectomie zo mogelijk verrichten voordat trombocyten <50*10⁹/l zijn vanwege bloedingsrisico bij operatie.

Miltbestraling is ook een optie bij mechanische bezwaren van splenomegalie. Gezien de hoge kans op pancytopenie moet worden gekozen voor een lage fractiedosis. De mediane responsduur is ongeveer 6 maanden.

Gezien de lage frequentie van zowel splenectomie als miltbestraling bij PMF, het ontbreken van een eenduidige indicatie en hoge kans op complicaties of pancytopenie is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen.

Behandelingsmogelijkheden bij een PMF-geassocieerde anemie

Overweeg erytropoëtine indien niet transfusie afhankelijk en laag erythropoëtine
Overweeg (bij mannen) danazol 1 dd 600-800 mg
Overweeg lenalidomide, monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bijvoorbeeld lenalidomide 1 dd 10-15 mg plus prednison 3 maanden 1 dd 20 mg, daarna 1 dd 10 mg)

Toelichting

Behandeling van een PMF-geassocieerde anemie is mogelijk met erythropoëtine, danazol, corticosteroiden en immuunmodulerende geneesmiddelen. Bij de keuze voor een specifieke behandeling dienen de toxiciteit van de behandeling en individuele patientkenmerken te worden meegewogen.

De kans op een respons met erythropoëtine is bij een laag serum erytropoëtine ongeveer 50%, bij een normaal serum erytropoëtine veel lager. Risico van de behandeling is verergering van de splenomegalie.

Behandeling met danazol geeft bij ongeveer 30% respons na 3-6 maanden, waarvan bij de helft een duurzame respons met 100-200 mg/dag onderhoudsbehandeling. Vanwege de kans op virilisatie bij vrouwen dit middel bij voorkeur alleen bij mannen gebruiken.

Er zij positieve resultaten bij lenalidomide, al dan niet in combinatie met corticosteroïden.

Allogene SCT

Een allogene SCT blijft vooralsnog de enige curatieve behandeloptie, echter met een aanzienlijke transplantatiegerelateerde mortaliteit van rond de 50%. De remissie percentages worden wisselend gerapporteerd, mede veroorzaakt door de verschillende respons criteria die worden gebruikt.

In het algemeen geldt het advies dat bij patiënten met PMF die in de MIPSS70 in de hoge risicocategorie vallen en patiënten met PMF die in de MIPSS70 plus in de hoge of zeer hoge risicogroep vallen, een allogene SCT te overwegen. Het stellen van de indicatie kan daarbij los gezien worden van de timing van een allogene SCT. Ten aanzien van behandeling met een JAK2 remmer voorafgaand aan een allogene SCT zijn vooralsnog weinig data beschikbaar. In de praktijk wordt dit wel al vaak gedaan. Toekomstige studies zullen moeten aantonen of dit daadwerkelijk van meerwaarde is.

Beleid bij PMF en splanchicus trombose

Cytoreductieve therapie. Streef bij behandeling naar trombocyten <400*10⁹/l en overweeg streef naar leukocyten <15*10⁹/l (gezien de relatie tussen trombose en het leukocytenaantal)
Levenslang therapeutische antistolling (tenzij contra-indicatie)
Overweeg trombocytenaggregatieremming naast therapeutische antistolling indien recidief trombose onder adequate antistolling en een laag bloedingsrisico
DOACs in combinatie met cytoreductieve therapie verlagen het recidief trombose risico na recidief trombose evenals andere typen antistolling in combinatie met cytoreductieve therapie

Toelichting

Splanchnicus trombose is een veneuze trombo-embolie van een of meer van de abdominale venen (portale, splenale, mesenteriale of supra-hepatische venen) en kan ernstige bloedingen als gevolg van varices veroorzaken.

Patiënten met pre-PMF hebben vaak een beeld lijkend op ET. Naar analogie van ET is er een indicatie voor cytoreductieve therapie als er een trombo-embolische complicatie heeft plaats gevonden.

In principe is er bij alle patiënten met een splanchnicus trombose een indicatie voor therapeutische antistolling, maar dit dient afgewogen te worden tegen het risico op bloedingen.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om algemene aanbevelingen te doen over het toevoegen van trombocytenaggregatieremming naast therapeutische antistolling, aangezien het bloedingsrisico hierdoor kan vergroten. Bij de individuele patiënt kan dit overwogen worden op basis van kenmerken van de trombose en afwezigheid van risicofactoren voor bloeding.

Ten aanzien van het gebruik van DOACs in plaats van vitamine K antagonisten of LMWH kan het volgende gesteld worden: een systematisch review laat zien dat DOAC in combinatie met cytoreductieve therapie het recidief trombose risico na trombose eveneens verlaagd. Een duidelijke voorkeur voor het type antistolling is dan ook niet te geven en hangt mede af van individuele patiënt factoren.

Ga terug naar de PMF homepage of lees meer over PMF:

Ga terug naar de algemene homepage Behandelprotocollen.