Algemene therapeutische maatregelen


Zie behandelprotocol Diffuse intravasale stolling (DIS).

Eerstelijnsbehandeling

Eerste prioriteit

  • Geef een patiënt met verdenking APL zo snel mogelijk ATRA. Doe dit als eerste bij binnenkomst op de eerste hulp.
  • De verdenking APL kan gebaseerd zijn op cytomorfologie, voorkomen bloedingen of voorkomen diffuse intravasale stolling. 
  • Dosis ATRA: 45 mg/m2 (>70 jaar: 30 mg/m2 en <20 jaar: 20 mg/m2), verdeeld over 2 giften per dag, afronden op 10 mg. In de praktijk komt dit bij een volwassene neer op 2 dd 40 of 50 mg per os.
Patiënten met APL worden verwezen naar een academisch centrum.

Behandeling

  Risicogroep   Inductie   Consolidatie
  Laag   ATO-ATRA   ATO-ATRA
  Intermediair   ATO-ATRA   ATO-ATRA
  Hoog   AIDA 2000*   AIDA 2000*
*Overweeg deelname aan HOVON 138 (wordt later opgestart).  

CNS behandeling moet worden overwogen bij patiënten waarbij initieel sprake is geweest van CNS bloedingen. Notabene ongeveer een derde van de ATO passeert de bloed-hersenbarrière.

Klik HIER voor het protocol "AIDA 2000" van GIMEMA (afgeschermd). 

Evaluatie ATO-ATRA

De eerste evaluatie (afname beenmergaspiraat) wordt verricht op dag 28 van de inductiekuur.  Als er nog geen morfologische CR (<5% myeloblasten en geen abnormale promyelocyten) is bereikt, dan wordt de behandeling voortgezet en er  wekelijks een beenmergaspiraat afgenomen tot dat een CR bereikt is of falen op de behandeling is vastgesteld.

Staak bij het bereiken van een CR ATO-ATRA. Bevestig de CR opnieuw na hematologisch herstel (neutrofielen >1.0*109/l, trombocytenaantal >100*109/l).

Normaliter stopt na de consolidatie de behandeling. Een blijvende positieve PCR voor PML-RARα na afronding van de consolidatiekuren vereist echter aanvullende behandeling. Een allogene SCT moet in dat geval sterk overwogen worden.

Recidief / refractair APL

 
  Risicogroep   Inductie   Consolidatie
  Na eerder ATO-ATRA (alle
  risicogroepen)
  AIDA 2000 + it profylaxe
  of ATO-ATRA*
  Overweeg autologe of
  allogene SCT*
  Na eerder AIDA 2000 (alle
  risicogroepen)
  ATO-ATRA   Overweeg autologe of
  allogene SCT*
* Re-inductiebehandeling met ATO-ATRA leidt tot een remissie bij 85-90% van de patiënten. Er wordt in het algemeen verondersteld dat aansluitend aan tweede CR nog een aanvullende behandeling noodzakelijk is. Het type van behandeling wordt mede bepaald door de remissie-status na re-inductie (MRD status). Bij een negatieve kwantitatieve PCR voor PML-RARα kan volstaan worden met een autologe SCT. Bij een positieve PCR voor PML-RARα na re-inductiebehandeling dient een allogene SCT overwogen te worden.
 
Patiënten met een recidief APL hebben een hogere kans op CNS betrokkenheid. Daarom is het aan te bevelen liquor analyse te verrichten met achterlaten van cytarabine (als stollingsstatus hersteld is) en vervolgens profylactisch of therapeutisch het CNS te behandelen.

Aandachtspunten bij behandeling APL


APL differentiatie syndroom (A-DS)

Als een patiënt met APL die behandeld wordt met ATO of ATRA koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericardvocht ontwikkelt, dan dient men er van uit te gaan (en zo te handelen) dat er sprake is van een APL differentiatie syndroom (ondanks de differentiaal diagnose: pneumonie, overvulling) en dient gestart te worden met steroïden (dexamethason 2 dd 10 mg). Stijging van het leukocytenaantal bij ATO-ATRA combinatietherapie is op zich geen teken van het APL differentiatie syndroom.
 
In principe dient de ATO en/of ATRA gecontinueerd te worden, tenzij de patiënt dusdanig ziek is dat hij/zij naar de IC moet of als patiënt al 2 weken is behandeld met ATO en/of ATRA. Bij herstel van de klachten kunnen de steroïden worden gestaakt en kan ATO-ATRA weer herstart worden.
 
De aanwezigheid van meer dan 4 van de volgende kenmerken wordt beschouwd als ernstige A-DS: (onverklaarde) koorts, kortademigheid, pleura en/of pericardvocht, longinfiltraten, nierfalen, hypotensie en onverklaarde gewichtstoename (meer dan 5 kg). Patiënten met 2 of 3 van deze kenmerken worden geclassificeerd als matige A-DS.
 
Bloedingen of trombose bij APL
 
De kans op symptomatische trombose bij APL (bij/rond diagnose) is ongeveer 5% en de kans op (fatale) bloedingen is ongeveer 5-10%. Daarom is het advies om bij verdenking APL zo snel mogelijk te starten met ATRA, dus zonder te wachten op bevestiging van de diagnose!
 
Verder is het advies de eerste 10 dagen het trombocytenaantal >30*109/l en het Hb >5,5 te houden. Bij patiënten met een hoog risico op een bloeding (>70 jaar, leukocyten >10*109/l, kreatinine  >140 µmol/l) dient het trombocytenaantal >50*109/l gehouden te worden.
 
Heparine en tranexaminezuur worden niet aanbevolen als profylaxe. Het advies van experts is “liberaal” FFP of fibrogeen toe te dienen om het fibrinogeen boven de 1-1,5 g/l te houden.
 
Zie ook Algemene therapeutische maatregelen.
 
Pseudotumor cerebri
 
Een (zeldzame) bijwerking van ATRA is het veroorzaken van ernstige hoofdpijn als gevolg van verhoogde intracerebrale liquordruk (pseudotumor cerebri). Met name jonge patiënten zijn hiervoor gevoelig.
 
De diagnose wordt gesteld middels radiologische beeldvorming en LP (verhoogde liquor openingsdruk).
 
Als de diagnose is vastgesteld dient ATRA te worden gestaakt en dexamethason (2 dd 5 mg) te worden gegeven. Na verbetering van de kliniek kan ATRA weer hervat worden, maar dan in een lagere dosering, eventueel gecombineerd met profylactisch dexamethason (2 dd 5 mg).  
 
Bijwerkingen ATO
 
De belangrijkste bijwerkingen van ATO zijn:  
  • QT verlenging: Een interval van >450 ms voor mannen en >460 ms voor vrouwen wordt als verlengd beschouwd. Bij QTc ≥500 ms is er een aanzienlijk risico op ritmestoornissen. Daarom dient bij QTc verlenging de dosering ATO conform moederprotocol aangepast te worden. Het uitdrukkelijke advies is minimaal 1 keer per week een ECG te maken en bij tekenen van QT verlenging dit 2 tot 3 keer per week te doen. Daarnaast dient er aandacht voor normale waarden van elektrolyten te zijn. 
  • Hepatotoxiciteit: Bij graad 3-4 CTCAE hepatotoxiciteit (bilirubine en/of ASAT en/of AF >5 keer ULN) dient ATRA en/of ATO tijdelijk gestaakt te worden. ATRA en/of ATO kunnen herstart worden in 50% dosering als leverwaarden zijn gedaald naar <4 keer ULN. Als dit gedurende een week goed gaat, kan de dosering ATRA en/of ATO hervat worden op 100%. Bij terugkeer van de hepatotoxiciteit de middelen blijvend stoppen.
  • Hyperleukocytose: Als gevolg van ATO kan het leukocytenaantal stijgen naar waarden >10*109/l, met een verhoogd risico op het APL differentiatiesyndroom (zie hierboven). Start in geval van oplopende leukocyten hydroxyureum conform moederprotocol.
 
Ga terug naar de APL homepage of lees meer over APL: Ga terug naar de algemene homepage Behandelprotocollen