CAR-T-celtherapie is een cellulaire immuuntherapie waarbij gebruik gemaakt wordt van de T-cellen van de patiënt. Leukocyten worden bij een patiënt verzameld met een leukaferese en bewerkt in een laboratorium. Eerst worden de T-cellen geselecteerd. Deze T-cellen worden genetisch gemodificeerd door middel van virale transductie. Zij kunnen hierdoor een extra eiwit tot expressie brengen, de 'chimeric antigen receptor' (CAR). De CAR is opgebouwd uit verschillende delen. Het bindingsdomein aan de buitenkant van de cel, afkomstig van antilichamen gericht tegen een ziektespecifiek tumorantigen, een transmembraan domein, een costimulatoir domein en een domein voor intracellulaire signalering afkomstig van een T-cel.
De CAR-T-cel combineert de eigenschappen van een antilichaam, dat zeer specifiek kan binden aan tumor-antigenen, onafhankelijk van presentatie door 'major histocompatibility' complexen (MHC), met de krachtige effector eigenschappen van T-cellen. Daarnaast zorgt het toegevoegde costimulatoire domein voor een extra stimulus waardoor na binding met het tumor antigen een zeer sterke activatie van de CAR-T-cel plaats vindt. Doordat de CAR-T-cel tumor antigenen kan herkennen onafhankelijk van het MHC, heeft de CAR-T-cel geen last van één van de ontsnappingsmechanismen van tumoren, namelijk het niet meer tot expressie brengen van MHC en daarmee onzichtbaar zijn voor gewone T-cellen.
Dit bewerkingsproces vindt plaats in een geautomatiseerd gesloten systeem in cleanrooms onder zeer strikte regelgeving en met toezicht op de 'chain of identity', opdat dit proces veilig en zonder kans op verwisselingen van producten uitgevoerd wordt.
Na expansie van de CAR-T-cellen, om voldoende aantallen te creëren, komt het CAR-T-celproduct terug naar de patiënt. Patiënten worden voorbehandeld met lymfodepleterende chemotherapie om afstoting van de CAR-T-cellen te voorkomen en nadien kan het CAR-T-celproduct toegediend worden. In het lichaam van de patiënt vindt verdere expansie van CAR-T-cellen plaats. Dit kan leiden tot een effectieve anti-tumor respons en remissie van de ziekte. CAR-T cellen kunnen tot jaren na de infusie aanwezig zijn in het lichaam en worden gezien als een levend medicijn.
Resultaten CAR-T-celtherapie bij DLBCL, in tweede en derde lijn
Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) is de meest voorkomende vorm van non-Hodgkin lymfoom (NHL), met ongeveer 1200 nieuwe patiënten in Nederland per jaar. Primair mediastinaal B-cel lymfoom (PMBCL) is een zeldzame vorm van agressief lymfoom, dat vaker bij jonge vrouwen voorkomt en waarbij meestal sprake is van een grote mediastinale massa.
Ongeveer 60% van de patiënten met DLBCL en PMBCL wordt in de eerste lijn genezen met chemo-immuuntherapie (R-CHOP). Een deel van de patiënten <70 jaar met een recidief / refractair DLBCL kan worden genezen met salvage chemotherapie, gevolgd door hoge dosis chemotherapie en een autologe SCT. De vooruitzichten voor patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe SCT (vanwege leeftijd dan wel conditie of omdat ze geen remissie bereiken op salvage chemotherapie) of die snel na de autologe SCT een recidief hebben, zijn zeer slecht.
In de SCHOLAR-1 analyse bleek dat in een groep van 636 patiënten met refractair DLBCL (primair refractair of recidief binnen 1 jaar na autologe SCT) slechts 26% op salvage chemotherapie respondeerde. De mediane overleving van deze groep was slechts 6,3 maanden.
Een multicenter, industrie gesponsorde fase 2 studie waarin patiënten werden behandeld met een eenmalige infusie met CD19-CAR-T-cellen (axicabtagene ciloleucel, ZUMA-1 studie) laat in een met de SCHOLAR-1 vergelijkbare populatie van 108 patiënten met refractair DLBCL, tFL of PMBCL een overall responspercentage zien van 83% waarvan 57% complete respons; de mediane overleving werd nog niet bereikt. Bij een mediane follow up van 27 maanden was na 12 maanden nog 60% van de patiënten in leven en na 24 maanden 51%. Bij patiënten die op 6 maanden na de infusie van de CAR-T-cellen een metabole complete remissie hadden bereikt, zijn binnen de nu beschikbare follow up periode nog nauwelijks recidieven opgetreden. De mediane progressievrije overleving werd in de groep patiënten met een complete of een partiële respons niet bereikt na een follow up duur van 24 maanden en de 2 jaars progressievrije overleving was 39%.
In een andere multicenter, industrie gesponsorde fase 2 studie met tisagenlecleucel (JULIET studie) werden vergelijkbare resultaten bereikt: bij 147 patiënten met refractair DLBCL (waarvan 99 patiënten daadwerkelijk een infusie met CTL019 cellen kregen) was er bij de 81 evalueerbare patiënten sprake van een overall responspercentage van 53% en een complete responspercentage van 40%. Ook hier traden nauwelijks recidieven op na 6 maanden, echter de mediane follow up duur is korter (19 maanden). Single center resultaten met hetzelfde product laten vergelijkbare resultaten zien.
Deze studies tonen aan dat het gaat om een mogelijk curatieve behandelingsoptie bij patiënten voor wie geen reguliere behandelopties meer beschikbaar zijn. Inmiddels zijn deze resultaten ook bevestigd in verschillende 'real world' cohorten.
Ga terug naar de homepage CAR-T-celtherapie.
Ga terug naar de algemene homepage Behandelprotocollen.