Home Behandelprotocollen CAR-T Achtergrondinformatie

CAR-T-cellen


CAR-T-cellen ('chimeric antigen receptor T-cells') zijn genetisch gemodi­fi­ceerde T-cellen die een receptor tot expressie brengen die een tumor­antigeen kunnen herkennen. Hiervoor worden autologe T-cellen middels een leuka­ferese afgenomen. Deze T-cellen worden vervolgens in een gespe­cia­li­seerd labo­ra­torium m.b.v. een retro- of lentivirale vector voorzien van een 'chimeric antigen receptor' (CAR).

In het geval van CD19-CAR-T-cellen maakt de CAR de T-cellen specifiek voor het CD19-antigeen, een eiwit dat op B-ALL cellen, B-non-Hodgkin­lymfoom cellen en op normale B-cellen voorkomt. Na teruggave via een infuus aan de patiënt zullen deze CAR-T-cellen in de patiënt expanderen en kunnen ze CD19-positieve (tumor)cellen herkennen en doden. CAR-T-cellen zijn ‘een levend medicijn’ en een vorm van cellulaire therapie. Ze worden in principe eenmalig toegediend aan de patiënt.

DLBCL en PMBCL


Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) is de meest voorkomende vorm van non-Hodgkin lymfoom (NHL), met ongeveer 1200 nieuwe patiënten in Nederland per jaar. Primair medias­tinaal B-cel lymfoom (PMBCL) is een zeldzame vorm van agressief lymfoom, dat vaker bij jonge vrouwen voorkomt en waarbij meestal sprake is van een grote medias­tinale massa.

Ongeveer 60% van de patiënten met DLBCL en PMBCL wordt in de eerste lijn genezen met immuno-chemo­therapie (R-CHOP). Een deel van de patiënten <70 jaar met een recidief/refractair DLBCL kan worden genezen met salvage chemotherapie, gevolgd door hoge dosis chemotherapie en een autologe SCT.

De vooruitzichten voor patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe SCT (vanwege leeftijd dan wel conditie of omdat ze geen remissie bereiken op salvage chemotherapie) of die snel na de autologe SCT een recidief hebben, is zeer slecht. In de SCHOLAR-1 analyse bleek dat in een groep van 636 patiënten met refractair DLBCL (primair refractair of recidief binnen 1 jaar na autologe SCT) slechts 26% op salvage chemotherapie respondeerde. De mediane overleving van deze groep was slechts 6,3 maanden.

Resultaten CAR-T-celtherapie bij DLBCL, tFL en PMBCL


ZUMA-1 studie

Een multicenter, industrie gesponsorde fase II studie waarin patiënten werden behandeld met een eenmalige infusie met CD19-CAR-T-cellen (axicabtagene ciloleucel, ZUMA-1 studie) laat in een met de SCHOLAR-1 vergelijkbare populatie van 108 patiënten met refractair DLBCL, tFL of PMBCL een overall respons­percentage zien van 83% waarvan 57% complete respons; de mediane overleving werd nog niet bereikt.

Bij een mediane follow up van 27 maanden was na 12 maanden nog 60% van de patiënten in leven en na 24 maanden 51%. Bij patiënten die op 6 maanden na de infusie van de CAR-T-cellen een metabole complete remissie hadden bereikt, zijn binnen de nu beschikbare follow up periode nog nauwelijks recidieven opgetreden. De mediane progressie vrije overleving werd in de groep patiënten met een complete of een partiële respons niet bereikt na een follow up duur van 24 maanden en de 2 jaars progressie­vrije overleving was 39%. 

JULIET studie

In een andere multicenter, industrie gesponsorde fase II studie met tisagenlecleucel (JULIET studie) werden vergelijkbare resultaten bereikt: bij 147 patiënten met refractair DLBCL (waarvan 99 patiënten daadwerkelijk een infusie met CTL019 cellen kregen) was er bij de 81 evalueerbare patiënten sprake van een overall responspercentage van 53% en een complete responspercentage van 40%. Ook hier traden nauwelijks recidieven op na 6 maanden, echter de mediane follow up duur is korter (19 maanden). Single center resultaten met hetzelfde product laten vergelijkbare resultaten zien.

Beide studies tonen aan dat het gaat om een mogelijk curatieve behandelingsoptie bij patiënten voor wie geen reguliere behandelopties meer beschikbaar zijn, echter een langere follow up duur en verder onderzoek is nodig om hier verdere uitspraken over te doen.

Bijwerkingen CAR-T-celtherapie bij DLBCL en PMBCL


De belangrijkste bijwerkingen na CAR-T-celinfusie zijn cytokine release syndroom (CRS), 'immune-effector cell associated neurotoxicity syndrome' (ICANS), infecties, cytopenie en B-celdepletie waardoor hypo­gamma­globulinemie.

Voor een recente review van de toxiciteit en management daarvan wordt verwezen naar het artikel van Neelapu et al en Lee et al. Zie ook behandelprotocol Cytokine release syndroom (CRS) en neurotoxiciteit.